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  核酸药物走到体内药效点评这一步时，TTR 人源化小鼠是常被问到的一类东西。转甲状腺素蛋白（transthyretin，TTR）在血液中以四聚体方式存在，承当甲状腺素与视黄醇结合蛋白的转运功用，主要由肝脏组成并排泄入血。当 TTR 基因发生致病性变异，四聚体的稳定性下降，解离出的单体易发生过错折叠并集合为淀粉样纤维，堆积于外周神经、心脏等安排，引起遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTRv）。V30M 是该病中报导较多的变异之一，常与多发性神经病表型相关；因为老练蛋白与含信号肽的前体选用不一样的氨基酸编号，同一变异在文献中也写作 p.V50M。

  环绕这一靶点，下降肝脏TTR 发生量的核酸药物已成为重要的干涉思路。但这类药物依靠与人源 TTR 序列的碱基互补配对，一般小鼠体内只要鼠源 Ttr 转录本，短少可供效果的人源靶标；一起，野生型小鼠也不带着 V30M 变异，难以靠近患者的遗传布景展开点评。

  针对上述需求，研制人员使用同源重组，将小鼠Ttr 基因进行人源化润饰，并在其间引进 V30M（p.V50M）骤变，取得hTTR-V30M(p.V50M) 小鼠。经此改造，小鼠体内表达带着该致病变异的人源序列 TTR。

  血清表达验证。以ELISA 检测血清中人源 TTR（A）与小鼠 TTR（B）的水平（雄性，7–8 周龄，n=4）。依据成果得出，人源 TTR 仅在纯合 hTTR-V30M(p.V50M) 小鼠血清中检出，野生型对照小鼠血清中未检出；小鼠 TTR 则仅在野生型对照小鼠血清中检出，纯合敲入小鼠血清中未检出（图1）。这一组数据阐明，内源转录本已由人源序列替代，血清中的循环蛋白来自人源靶标。

  核酸药物体内药效验证。9 周龄雄性纯合敲入小鼠别离给予 PBS 或 Vutrisiran，于给药前（D0）以及给药后第 7 天、第 28 天收集血清，以 ELISA 检测人源 TTR 水平（n=5，Mean±SEM，Unpaired t-test，p0.0001）。依据成果得出，Vutrisiran 显着下降了血清人源 TTR 水平，且该下降在 4 周的调查期内继续保持（图2）。

  安排选择性验证。同一给药计划下，于给药后第28 天取肝、肾、脑、眼安排提取 RNA，反转录后以人源 TTR 引物、小鼠 Gapdh 内参进行 qPCR，相对表达量以第 1 组小鼠的均匀表达水平为基准换算（n=5，Mean±SEM，Unpaired t-test，ns 表明无显著性）。依据成果得出，Vutrisiran 仅在肝脏中下降人源 TTR mRNA 表达，肾、脑、眼安排中组间差异无显著性（图3）。

  血清蛋白与肝脏转录本两个层面的读数彼此印证，也与TTR 主要由肝脏组成的生理特征共同。

  根据上述验证数据，hTTR-V30M(p.V50M) 小鼠适用于靶向人源 TTR 的小搅扰 RNA、反义寡核苷酸等核酸药物的体内药效点评，可用于调查血清人源 TTR 的下降起伏与保持时刻；合作肝、肾、脑、眼等多安排的 qPCR 检测流程，也可用于候选分子的安排散布与效果选择性剖析。因为该品系带着 V30M（p.V50M）致病变异，还可为 ATTRv 相关的机制研讨与给药计划探索供给动物层面的试验系统。

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